关于上海皓元医药股份有限公司
向不特定对象发行可转换公司债券申请文件的
第二轮审核问询函的回复报告
保荐机构（主承销商）
二〇二三年九月
上海证券交易所：
贵所于 2023 年 8 月 17 日出具的《关于上海皓元医药股份有限公司向不特定
对象发行可转换公司债券申请文件的第二轮审核问询函》（上证科审（再融资）[2023]205 号）（以下简称“审核问询函”）已收悉。上海皓元医药股份有限公司（以下简称“皓元医药”、“发行人”或“公司”）与民生证券股份有限公司（以下简称“保荐机构”）、北京德恒律师事务所（以下简称“发行人律师”）、容诚会计师事务所（特殊普通合伙）（以下简称“申报会计师”）等相关方已就审核问询函中提到的问题逐项进行了认真讨论、核查和落实，现回复如下，请予审核。
说明：
1、如无特殊说明，本回复中使用的简称或名词释义与《上海皓元医药股份有限公司向不特定对象发行可转换公司债券募集说明书》中的释义相同。
2、本回复中若出现总计数位数与所列值总和不符的情况，均为四舍五入导致。
3、为便于阅读，本回复不同内容字体如下：
审核问询函所列问题 黑体（加粗）
对审核问询函所列问题的回复、中介机构核查意见 宋体（不加粗）
申请文件补充披露或修改的内容 楷体（加粗）
目 录
1.关于本次募投项目 ...... 3
2.关于销售费用 ...... 56
1.关于本次募投项目
根据申报材料，1）“高端医药中间体及原料药 CDMO 产业化项目（一期）”
主要为创新药客户提供 CDMO 服务，随着公司前端业务创新药研发客户的项目阶段逐步推进到临床试验阶段，其对公司中间体以及原料药产生了更大的需求，倾向与公司建立长期的 CDMO 合作关系；2）“安徽皓元药业有限公司年产121.095 吨医药原料药及中间体建设项目（二期）”布局了 6 个特色原料药及 1个医药中间体产品，“265t/a 高端医药中间体产品项目”拟新建项目布局 10 个医药中间体及 1 个原料药产品，上述产品对应的下游终端制剂产品市场空间较大，发行人产能消化不足的风险较小；3）“高端医药中间体及原料药 CDMO 产业化项目（一期）”尚未取得由菏泽市生态环境局出具的环评批复。
请发行人说明：（1）结合发行人与前端创新药客户的合作模式、项目阶段等，进一步说明进行“高端医药中间体及原料药 CDMO 产业化项目（一期）”项目建设的必要性和主要考虑，公司是否具备同时进行中间体、原料药、创新药 CDMO 业务的人员、技术、生产能力；（2）认定下游制剂产品市场空间较大、发行人产能消化不足风险较小的依据是否客观、充分，并结合在手订单、产能利用率、下游制剂、创新药的研发进度及市场销售等，量化说明本次产能规划的合理性，与下游市场趋势变化的匹配度；（3）“高端医药中间体及原料药 CDMO产业化项目（一期）”环评批复的进展，是否会对本次募投项目造成不利影响。
请发行人律师对（3）进行核查，请保荐机构对上述事项进行核查并发表明确意见。
【回复】
一、发行人说明
（一）结合发行人与前端创新药客户的合作模式、项目阶段等，进一步说明进行“高端医药中间体及原料药 CDMO 产业化项目（一期）”项目建设的必要性和主要考虑，公司是否具备同时进行中间体、原料药、创新药 CDMO 业务的人员、技术、生产能力
1、CDMO 企业与创新药客户建立合作关系的方式以及服务内容
（1）CDMO 业务模式产生的背景
近年来，全球医药行业的竞争日趋激烈，制药产业链中的分工日益细化，医
业化程度的不断提高，医药外包服务的内容逐渐涵盖了从疾病目标研究、药物化合物筛选、临床试验服务、工艺研发、规模化生产直至市场销售的各环节。根据所提供服务的内容划分，医药外包服务机构主要包括 CRO、CMO、CDMO 企业等。
CRO 企业（合同定制研发机构）是指通过合同形式为制药企业和研发机构在药物研发过程中提供专业化服务的机构。与 CRO 企业不同，CMO/CDMO 企业主要侧重于药物的生产服务。其中，CMO（合同定制生产机构）是指以合同定制形式为制药企业提供中间体、原料药、制剂的生产以及包装等服务的企业。传统的 CMO 企业仅提供以委托企业提供的技术路线为基础的代工生产服务。随着制药公司对成本控制和效率提升的要求不断提高，制药企业希望 CMO 企业能够承担更多工艺研发、改进的创新性服务职能，而传统 CMO 企业进行的简单代工生产无法满足药企降本增效等需求，在此基础上，能够利用自身生产设备及技术优势帮助制药企业优化生产工艺、进行定制规模化生产的 CDMO 企业随之出现。CDMO 企业（合同定制研发生产机构）除了提供传统 CMO 的生产服务之外，更强调对生产工艺的研发和创新。
（2）CDMO 企业的服务内容
CDMO 服务涵盖包括临床前阶段、临床阶段及商业化阶段在内的药品研发生产全流程，持续助力药品上市的商业化进程，CDMO 企业的服务内容一般包括化学结构或组分确认、工艺设计、工艺放大、质量及稳定性研究、杂质研究、定制生产等多种研发和生产内容。
在药物研发阶段，CDMO 企业可提升药物研发效率、降低研发成本；在药物商业化阶段，CDMO 可通过不断的工艺优化降低企业生产成本、提高生产效率，同时保障产品质量和供应的稳定性。CDMO 是典型的订单驱动型行业，其订单主要集中在药物研发的临床阶段和商业化阶段，在临床阶段 CDMO 企业为药企开发药物的工艺路线，解决实验室研究成果无法放大的技术难题，并提供临床试验用药等，在商业化阶段 CDMO 企业为药企提供中间体、原料药或制剂，并不断优化制药工艺，持续降低生产成本，此外，CDMO 企业也参与临床前的药学研究阶段，辅助药企做 CMC 申报等工作。由于新药研发从临床前到商业化
生产阶段，其研发、试验的需求逐步增多，如临床Ⅰ期需要的病例数 20-100 例，时间几个月，临床Ⅱ期需要的病例数几百不等，时间几个月至 2 年，临床Ⅲ期需要的病例数几百至几千，时间 1-4 年，相应地，其需要 CDMO 厂商服务的内容和规模逐步增加。临床试验需要的病例数以及所需时间、目的具体如下：
临床阶段 病例数 时间 目的
临床Ⅰ期 20-100 几个月 安全性
临床Ⅱ期 几百 几个月~2年 有效性为主
临床Ⅲ期 几百~几千 1~4年 安全性、有效性以及计量
发行人利用自身的技术优势在新药临床阶段的早期即与客户开展深度合作，为客户提供制药工艺的开发、设计及优化服务，并在此基础上提供从公斤级到吨级的定制生产服务，受制于当前阶段规模化自主生产能力的不足，发行人主要以委托加工或外协采购的模式实现定制产品的规模化供应。
（3）CDMO 企业的核心竞争力
CDMO 服务的主要目标是按照客户的要求成功研发出具备商业化生产可行性的医药中间体或原料药等产品，因此，不同于以交付通用产品为目标的一般产品销售模式，CDMO 服务的专业性程度更强、定制化程度更高。需要 CDMO 厂商深入知悉定制客户的特定需求，与下游客户反复多次的技术交流，基于对工艺技术的深刻理解，研发并确定适合的合成路径及条件，并通过对关键工艺参数有针对性的调整，实现对目标化合物关键属性的精准控制，以满足客户对定制产品的要求，最终向客户交付规模化的间体或原料药等产品。因此，CDMO 企业的竞争力集中在研发能力、新兴技术开发及应用、质量体系、原材料供应、成本优化和生产能力等多个方面。为进一步完善自身的行业竞争力，为客户提供更优质的解决方案，CDMO 企业不断通过内生发展以及外延并购并举的战略模式进而扩充产能、扩展业务范围、延伸服务链。
发行人经过多年的技术开发以及项目服务，积累了丰富的技术储备、建立了完善的质量体系等，公司的研发能力、合成能力、质量体系和成本优化等多种能力已经得到了下游客户的广泛认可，公司的服务能力逐渐提高，而自主规模化生产能力的紧缺成为了限制公司 CDMO 业务进一步壮大发展的主要因素，因此，公司亟需补足自有产能以进一步促进公司 CDMO 业务的发展。
（4）公司与创新药客户建立 CDMO 业务合作关系的方式、项目阶段
创新药企业新药研发基本分为六大步，即：①药物靶点确认及新化合物实体的发现；②临床前研究；③IND 申请；④临床试验；⑤新药申请（NDA）；⑥上市及监测。
1）发行人前端业务与创新药客户建立合作关系的模式、项目阶段
发行人前端业务与创新药客户的合作模式包括分子砌块和工具化合物产品的销售，工具化合物定制合成服务和在药物发现阶段为客户提供化合物开发的FTE 服务。发行人的前端业务对应创新药企业新药研发的第一阶段，即药物靶点确认及新化合物实体的发现阶段。为便于整体布局工艺流程，提高服务效率，且保障药品质量稳定性和可持续性，同时为避免供应商的切换风险及时间成本，下游创新药客户在药物研发的各阶段倾向于保持统一的供应商，下游创新药客户对公司产品服务的需求阶段不断从前期药物发现阶段延伸至后期临床前开发、临床试验、商业化阶段，产品服务需求类型从分子砌块、工具化合物扩展至中间体、原料药及制剂领域，因此，公司通过早期介入客户的研发进程有助于实现前端业务为后端业务的引流，促进前后端业务的协同发展。
2）发行人其他与创新药客户建立合作关系的方式、项目阶段
除上述通过前端业务导流持续与创新药客户建立合作关系的方式外，发行人凭借在研发能力、新兴技术开发及应用、质量体系、成本优化等方面的突出能力，在行业内树立了良好的口碑，逐步成为下游创新药客户的合格 CDMO 厂商，公司亦通过展会、密切关注创新药客户的研发管线并主动拜访以及同行口碑介绍等方式不断拓展新客户，公司已经积累了大量处于临床早期阶段的项目，并有 10
余个商业化生产项目落地。截至 2023 年 6 月末，公司提供 CDMO 服务的活跃项
目数量为 506 个，其中临床前项目 300 个，临床Ⅰ至Ⅲ分别为 121、49 和 20 个，
商业化阶段项目 16 个。随着本次募投项目的建成，公司 CDMO 业务的服务能力将显著增强，公司拓展客户的能力以及与客户合作的粘性将进一步增强。
2、“高端医药中间体及原料药 CDMO 产业化项目（一期）”项目建设的
必要性和主要考虑
“高端医药中间体及原料药 CDMO 产业化项目（一期）”（以下简称“本项目”、“CDMO 项目”）系基于公司的技术、产品和人才储备，根据下游创
新药客户的需求，为其提供工艺开发以及商业化定制研发生产服务。本项目的建设一方面可持续提升公司 CDMO 业务的服务能力，并增强与客户合作的粘性；另一方面可为公司已储备的大量处于研发早期阶段的创新药项目提供产业化后续服务，本项目建设的必要性和主要考虑具体如下：
（1）有效提升公司 CDMO 业务的服务能力，降低获客成本并增强客户黏性，具有重要的战略意义
在创新药业务快速发展的背景下，下游创新药客户对 CDMO 厂商的一体化服务能力愈发关注，下游客户更倾向于将创新药的药学研究及后续的 GMP 制备服务统一委托给具备全流程服务能力的公司，CDMO 厂商的产能水平是下游客户选择服务商的前提性因素。目前，除安徽皓元正在建设的原料药生产基地外，公司其
查看PDF原文
