海思科医药集团股份有限公司
非公开发行股票
申请文件反馈意见专项核查意见
（三次修订稿）
关于海思科医药集团股份有限公司
非公开发行股票申请文件反馈意见的回复（三次修订稿）
中国证券监督管理委员会：
根据《中国证监会行政许可项目审查一次反馈意见通知书》（211791 号）后附的《海
思科医药集团股份有限公司非公开发行股票申请文件反馈意见》（以下简称“反馈意见”）的要求，信永中和会计师事务所（特殊普通合伙）（以下简称“会计师”或“我们”）作为海思科医药集团股份有限公司（以下简称“海思科”、“公司”、“发行人”）的审计机构，就反馈意见中要求会计师予以核查并发表意见的问题进行了核查，现将核查情况报告如下，请予审核。
10.请申请人补充说明：（1）结合药品研发流程说明研发支出费用化或资本化的判断依据。（2）2020年进行研发费用核算会计估计变更的内容、原因以及合理性。（3）结合公司报告期研发费用资本化的情形，说明本次募集资金投向是否属于资本性支出。
请保荐机构和会计师对上述事项核查并发表意见。
回复：
一、发行人说明
（一）结合药品研发流程说明研发支出费用化或资本化的判断依据
1、研发支出核算办法
根据公司会计政策，公司研究开发费用中开发阶段的支出满足条件时予以资本化，在实际操作中，按如下标准执行：
（1）公司内部自行研究开发项目（包含与外单位合作研 发）： ①对于创新药，药品研发进入Ⅲ期临床试验阶段开始资本化；若项目Ⅱ/Ⅲ期临床联合申报，则从进入临床试验Ⅱ/Ⅲ期时开始资本化。②对于已取得生产批件的创新药，其新适应症的开发，从开始 时进行资本化；需要进行 IV 期临床试验的，从进行 IV 期临床试验时资本化。③对于仿制药，若需开展临床试验，取得药品临床试验通知书或 BE 备案号时开始资本化；已上市品种开展一致性评价的，从立项开始时资本化。
（2）外购药品技术：对于外购开发项目，以支付外购技术款时，该项目的研发情况为准，参照公司内部自行研究开发项目核算管理办法进行核算。
2、药品研发流程
公司研发平台涵盖了创新药与仿制药研发两大板块，流程上涵盖了从基础研发、临床前研究、临床试验到新药注册上市的药物开发全过程。
针对创新药而言，具体研发流程如下：
①早期研究阶段：主要包括立项评估、靶点发现与筛选、新药活性化合物设计、体内外药效研究、药理作用及机制研究、苗头化合物筛选与确定，通过评估后再进行下一阶段的临床前研究。对于公司针对某一适应症已取得生产批件的创新药，在研究开发过程中发现该药品除已批准适应症外，存在新增扩展适应症的潜能，同时该新增适应症可最大程度借鉴原基础适应症的研究成果，在早期临床试验数据的基础上，通过有限的有效性验证临床试验，经 CDE 评审通过后，公司可单独获取该新适应症药品注册证书，其新适应症的开发，从立项时进行资本化。
②临床前研究阶段：主要包括理化特性研究、成药性研究、先导化合物确定及优化、原料药与制剂工艺研究、质量标准及稳定性研究、药理作用及机制研究、安全性评价试验、非临床毒理和药代动力学研究和小试及中试生产，以及全过程的质量研究及方法开发和验证，完成临床前研究后可进入临床研究阶段。
③临床研究阶段：主要分为获得所申报国监管机构临床试验许可、进行人体安全性及有效性研究，包括 I 期~III 期临床试验，同时开展支持性的非临床研究、药学工艺优化及确证、稳定性研究等，完成临床试验后进入新药审批阶段。对于创新药，药品研发进入
Ⅲ期临床试验阶段（取得中心医院伦理批件）开始资本化；若项目Ⅱ/Ⅲ期临床联合申报，则从进入临床试验Ⅱ/Ⅲ期时（取得中心医院伦理批件）开始资本化。
④审批上市阶段：主要包括向国家药品审评中心按照申报资料要求提交 NDA 申请、研
发及生产现场检查、通过 CDE 技术审评、药品上市和上市后 IV 期临床试验。对于公司已上市品种，需要进行 IV 期临床试验（取得中心医院伦理批件）的，从进行 IV 期临床试验时资本化。
与创新药研发相比，仿制药研发早期研究阶段环节相对较为简化。仿制药研发环节主要包括目标仿制药物前期调研和剖析、药学研究、生物等效性试验研究（BE）或临床研究、上市申请等阶段。其中，药学研究阶段的研究内涵较为丰富，包括①原料合成路线确定（关键属性确定、合成路线设计、起始物料检验等）；②制剂处方工艺研究（制剂的关键属性确定、原料药属性风险评估、原辅料相容性研究、处方工艺变量的风险评估、处方筛选及工艺摸索等）；③实验室小试及放大研究（工艺参数确定及工艺优化、中间体检验及质量标准建立，成 品质 量标准 建立 等）； ④中试、工艺验证及稳定性考察等。对于仿制药，若需开展临床试验，取得药品临床试验通知书（进入验证性临床阶段）或 BE 备案号（进入BE 试验阶段）时开始资本化；对于无需要开展临床试验的仿制药，相关研发支出全部费用化；对于已上市仿制药品种开展一致性评价的，从立项开始时资本化。
一般而言，仿制药研发流程如下：
根据药品相关法规政策规定，部分仿制药可以豁免开展临床试验或者 BE 试验，具体
规定如下：
类别 药物剂 是否可豁免临床试验或者 BE试验
型类别
口服 根据《人体生物等效性试验豁免指导原则》(2016 年第 87 号通告)，
固体 对于 BCS1分类 1 类和3 类的药物，只要处方中的其他辅料成分不显著
制剂 影响 API2的吸收，则不必证明该药物在体内生物利用度和生物等效的
可能性，即生物等效性豁免
已上市仿制药 根据《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》和《化
开展一致性评价 学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》
（2020 年第 62 号附件），经评估符合要求的，在申报时可申请豁免
注射剂 临床试验或者 BE 试验。对于特殊注射剂，由于制剂特性的复杂性，
应基于制剂特性和产品特征，采取逐步递进的对比研究策略，通常首
先开展受试制剂与参比制剂药学及非临床的比较研究，然后进行人体
生物等效性研究，必要时开展进一步的临床研究3
口服 根据《药品注册管理办法》（第 27 号）及《部分新注册分类化学制
未上市仿制药 固体 剂可参考<人体生物等效性试验豁免指导原则>进行研发与技术审评
按照新注册分类 制剂 的通知》，可参照 2016 年第 87 号在一定条件下豁免临床试验或 BE
申报 试验
注射剂 同已上市仿制药一致性评价技术要求
如不需要临床试验或者 BE 试验，则研发流程可简化如下：
根据 2020 年 3 月最新《中华人民共和国药品注册管理办法》，药物临床试验是指以
药品上市注册为目的，为确定药物安全性与有效性在人体开展的药物研究，通常包括Ⅰ、
1生物药剂学分类系统（Biopharmaceutics Class if ication System，以下简称 BCS）
2活性药物成分（Active PharmaceuticalIngredient，以下简称 API）
3普通注射液可参考《化学药品注射剂基本技术要求（试行）》（国食药监注[2008]7号“八、化学药品注射
剂临床研究技术要求”）；特殊注射剂是指与普通注射剂相比，特殊注射剂的质量及其活性成分的体内行为
受处方和工艺的影响较大，可能进一步影响制剂在体内的安全性和有效性，例如脂质体、静脉乳、微球、
混悬型注射剂、油溶液、胶束等
Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验以及生物等效性试验等。根据药物特点和研究目的，研究内容包括 临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验和上市后研究。具体情况如下：
序号 临床试验阶段 主要内容
1 Ⅰ期临床试验 初步的临床药理学及人体安全性评价试验。其目的是观察人体对药物的
耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据
治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应证患者的治
2 Ⅱ期临床试验 疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确
定提供依据。可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法
对照临床试验
治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应证患者的治疗
3 Ⅲ期临床试验 作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药品上市许可申请的审查
提供充分的依据。一般为具有足够样本量的随机盲法对照试验
新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗
4 Ⅳ期临床试验 效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及
改进给药剂量等
对于外购药品技术，相关初始购买价款计入其他非流动资产科目核算，报告期末进行 减值测试，并随相关研究开发项目进展情况，最终转入无形资产科目或予以核销。其中对 于需要进一步内部研发的外购技术，按公司内部自行研究开发项目相同的资本化节点进行 核算管理，例如：该外购技术系创新药且已进入 III 期临床试验或Ⅱ/Ⅲ期临床联合申报 的已进入临床试验Ⅱ/Ⅲ期，其后续研发费用予以资本化，否则予以费用化。
3、公司研发支出费用化或资本化的判断依据
根据《企业会计准则第 6 号——无形资产》规定：企业内部研究开发项目研究阶段的
支出，应当于发生时计入当期损益；企业内部研究开发项目开发阶段的支出，同时满足下 列条件的，才能确认为无形资产：（1）完成该无形资产以使其能够使用或出售在技术上具 有可行性；（2）具有完成该无形资产并使用或出售的意图；（3）无形资产产生经济利益的 方式，包括能够证明运用该无形资产生产的产品存在市场或无形资产自身存在市场，无形 资产将在内部使用的，应当证明其有用性；（4）有足够的技术、财务资源和其他资源支持， 以完成该无形资产的开发，并有能力使用或出售该无形资产；（5）归属于该无形资产开发 阶段的支出能够可靠地计量。
依照相关规定和药品研发流程，公司研发支出费用化或资本化判断过程如下：
资本化判断条件 是否满足 判断依据
从技术层面而言，发行人的临床前研发中心部门会对候选
药物进行系统全面的临床前药效、药代和毒理评价以及全
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